近日，生物活性分子与成药性优化全国重点实验室黄深明团队在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了题为“Hotspot pocket-based discovery of urea transporter selective inhibitors”的最新研究成果。该研究通过“热点口袋”虚拟筛选策略，成功发现并解析了首个尿素通道UT-A2的高选择性强效抑制剂，不仅突破了现有“尿素选择性”利尿药物研发的瓶颈，也为理解尿素转运蛋白的生理病理功能提供了重要的化学探针工具。

心力衰竭、肝硬化及肾病综合征等引起的顽固性水肿是临床治疗的难点。长期使用传统的袢利尿剂（如呋塞米）常面临电解质紊乱及“利尿剂抵抗”等问题。尿素通道（Urea Transporters, UTs）抑制剂作为一种全新的利尿机制，通过抑制肾脏尿素循环，在不破坏电解质平衡的前提下产生渗透性利尿，被认为是克服上述难题的“下一代利尿剂”。既往的非选择性抑制剂同时阻断UT-A和UT-B，可能引发UT-B相关的心脏传导缺陷及神经系统副作用。长期以来，兼具高活性和高选择性的UT-A抑制剂始终未见报道。

针对这一挑战，黄深明团队开发了一套两轮递进式“热点口袋”虚拟筛选技术，通过对百万级化合物库的层层筛选与生物验证，成功获得候选分子M353-0039。实验证明，M353-0039抑制UT-A2的抑制活性较此前报道的抑制剂提升了十倍，且对UT-A3和UT-B无任何明显的抑制活性，实现了极高的亚型选择性。进一步研究发现，UT-A2特有的非保守氨基酸残基C285和G322是赋予M353-0039选择性的核心“开关”。在脱靶蛋白UT-A3和UT-B中，这两个位点分别为空间位阻更大的色氨酸（W346）和谷氨酸（E383），像两道“关卡”一样，阻止了M353-0039的苯环进入结合口袋。研究证实了这两个残基决定了抑制剂的选择性谱系，为设计针对不同UT亚型的抑制剂以发展新型利尿药提供了重要的基础依据。小鼠模型中，M353-0039展现了良好的药理学特性，可显著降低肾脏髓质尿素浓度和渗透压，重现了UT-A2基因敲除小鼠的表型，证实其在体内能有效抑制UT-A2功能。

本项工作得到了国家自然科学基金委、暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室的支持，以及北京大学、山东大学、徐州医科大学、山东医药大学等合作单位的帮助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71834-w