近日，实验室何蓉蓉教授、李怡芳教授团队在国际顶级免疫学期刊《Nature Immunology》以封面论文形式在线发表了题为“ALOX15 orchestrates mitochondrial antiviral immunity and serves as a host target for anti-influenza therapy”的研究成果。该研究揭示了应激蛋白ALOX15是线粒体抗病毒免疫信号通路RIG-I/MAVS上此前未知的关键正调控因子，为抗感染药物研发开辟了新方向。何蓉蓉教授、李怡芳教授及中医学院欧阳淑桦副教授为论文共同通讯作者。

呼吸道RNA病毒如流感病毒、SARS-CoV-2等持续威胁人类健康，病毒的高突变率使传统直接抗病毒药物面临耐药性瓶颈。线粒体抗病毒信号蛋白MAVS是RIG-I通路的核心枢纽，其活性调控机制仍有待深入。ALOX15作为脂氧合酶，其免疫炎症功能传统上被认为主要通过催化脂质介质生成来实现。

本研究发现，ALOX15缺陷会显著增加机体对流感病毒H1N1、H3N2及人冠状病毒229E等RNA病毒的易感性。机制上，病毒感染时ALOX15被激活的MAVS招募，从细胞质转位至线粒体外膜，凭借更强的亲和力置换掉去泛素化酶USP19，保护MAVS的K63泛素化修饰从而稳定其多聚化活性，高效启动下游TBK1-IRF3通路促进I型干扰素产生。这一系列抗病毒功能完全不依赖ALOX15的脂氧合酶活性，揭示了其作为应激响应蛋白的非酶活“兼职”新功能，将ALOX15的功能范畴从“代谢酶”拓展至“信号调控分子”。

该发现在多个层面具有重要科学意义：在抗病毒免疫领域，首次揭示了一个完全外源的代谢酶能被应激信号招募至线粒体，通过非经典机制调控MAVS激活阈值；在脂质代谢酶功能方面，颠覆了ALOX15仅通过催化活性调控免疫的传统认知；在铁死亡领域，首次将铁死亡关键调控因子ALOX15与抗病毒天然免疫信号通路直接偶联，建立磷脂氧化代谢与抗病毒免疫应答之间的分子桥梁。在中医药学应用方面，团队从多种临床有效的抗呼吸道感染中药方药中筛选并鉴定出天然二萜生物碱宋果灵作为ALOX15的高效转录激活剂，能够特异性上调ALOX15表达从而增强抗病毒免疫，为阐明中药免疫调节功效提供了直接的分子靶标。

基于ALOX15既能激活抗病毒免疫（非酶活功能）又可能引发有害脂质过氧化（酶活性）的特性，团队创新性地提出了“协同ALOX15调控”（Synergistic ALOX15 Regulation, SAR）的抗病毒新策略，将ALOX15转录激活剂（宋果灵）与酶活性抑制剂（PD146176）联合使用，实现“一靶双药”协同增效。由于该策略靶向宿主蛋白而非病毒蛋白，不易受病毒突变影响，为应对高突变率RNA病毒提供了全新的广谱药物研发模式。

本项工作得到了国家自然科学基金创新研究群体等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02584-6